GLICOPROTEINA P

L'ambiente è pieno di sostanze tossiche che possono attaccare le nostre cellule. Le cellule hanno svariate strategie per difendersi da tali sostanze. In alcuni casi usano enzimi per trasformare le molecole dannose in modo da renderle innocue. In altri casi sequestrano i composti pericolosi ed espellendoli in vari modi. In altri casi, come quello che stiamo per analizzare,le cellule possono costruire delle pompe specializzate ad individuare le molecole dannose ed espellerle all'esterno della membrana cellulare.

La glicoproteina P, mostrata qui a lato e proveniente dal file PDB 3g61, è la più comune pompa molecolare che protegge le nostre cellule dalle molecole tossiche. Si trova inserita nella membrana cellulare ed è continuamente alla ricerca di molecole estranee idrofobiche. Quando ne trova una la intrapola in una tasca profonda all'interno della proteina e poi cambia la propria conformazione strutturale. La nuova conformazione causa un apertura della proteina verso l'esterno della cellula per poi rilasciare la molecola dannosa al suo esterno. Affinchè possa funzionare la glicoproteina P ha bisogno di un imput di energia metabolica, e la ottiene consumando una molecola di ATP per garantire che tutto ciò avvenga rapidamente.

Naturalmente, per realizzare il proprio compito, la glicoproteina P deve poter espellere tanti tipi di molecole. I ricercatori hanno scoperto che la glicoproteina P può pompare fuori dalla cellula centinaia di molecole diverse con dimensioni che vanno da poche decine di atomi fino a centinaia di atomi. La maggior parte di queste sono molecole idrofobiche e si trovano quindi sciolte nella membrana cellulare. Purtroppo la glicoproteina P non espelle solo le molecole tossiche, infatti tra le molecole che cattura vi sono anche farmaci importanti come le ciclosporine e i farmaci antitumorali. Ne consegue che l'attività svolta da questa proteina da un certo punto di vista è anche dannosa perchè mentre da un lato assicura protezione alla cellula espellendo le molecole dannose dall'altro riduce l'efficacia dei farmaci che assumiamo nelle terapie.

Bloccare la pompa

Le cellule cancerose presenti nei tumori che hanno prodotto metastasi, sono più difficili da trattare perchè sono diventate resistenti a molti farmaci antitumorali. In alcuni casi queste cellule hanno acquistato una resistenza multifarmaco sintetizzando una grande quantità di glicoproteina P che espelle in continuazione i farmaci antitumorali mandandoli fuori dalla cellula cancerosa. I ricercatori stanno intensificando i loro sforzi per trovare un modo per bloccare la glicoproteina P nelle cellule cancerose in modo da renderle ancora sensibili ai trattamenti chemioterapici.

Una stategia consiste nell'usare anticorpi come quelli mostrati qui a destra (PDB 1bln in giallo e arancione). Questi si legano ad una piccola regione della glicoproteina P, mostrata in verde, e le impediscono i movimenti necessari all'azione di pompaggio.

Un altro approccio consiste nel cercare farmaci che entrino nel sito attivo della proteina e ne blocchino l'azione dall'interno.

Esporando la Struttura

Come si può osservare nell'immagine a lato la glicoproteina P è formata da una lunga catena amminoacidica che si ripiega in due metà molto simili. Nelle figure a lato la prima metà della proteina è colorata in blu, la seconda in verde. Un corto segmento di proteina che lega le due metà non è visibile in questa struttura cristallina (è troppo mobile) e quindi è mostrato con una linea tratteggiata magenta. Notate quanto sono simili le due metà e quanto sia estesa la loro sovrapposizione. I ricercatori hanno ipotizzato che la proteina si sia evoluta in seguito ad una fortuita duplicazione del gene che la codificava e questo ha prodotto una proteina più lunga formata da due metà quasi identiche.

Fonti: pdb