I PRIONI

E' stato stabilito da anni che il responsabile del cosidetto "morbo della mucca pazza", dello scrapie nelle pecore e dell'encefalopatia spongiforme bovina (morbo di kuru e morbo di creuzfeltdt-jaocob) nell'uomo altro non è che una piccola proteina nota con il nome di prione. I prioni altro non sono che delle piccole glicoproteine localizzate sule membrane cellulari del sistema nervoso. Perchè causano una malattia come l'encefalopatia spongiforme? I prioni sono proteine che possono assumere due forme diverse, una normale e una errata. Per la verità si conoscono molte proteine flessibili che possono assumere conformazioni diverse, i prioni, però, hanno una caratteristica particolare: se assumonouna la conformazione errata possono indurre i prioni normali ad assumere la forma errata. In questo modo un piccolo numero di prioni anomali può rovinare un'intera popolazione di prioni normali convertendoli uno per uno nella forma errata. Questo può avere conseguenze molto gravi man mano che aumentano nel corpo i livelli di proteina prionica trasformata.
 Per esempio, l'errato ripiegamento del prione PrP provoca degenerazioni mortali del sistema nervoso sia nell'uomo che in altri mammiferi.
La forma normale della proteina prionica PrP, mostrata qui, si trova sulla superficie delle cellule nervose, ma quando assume la forma errata, si aggrega in lunghe fibrille che bloccano il normale funzionamento del cervello. L'infezione si verifica quando una piccola quantità di proteine dalla forma errata penetra nel corpo perché viene mangiata oppure attraverso una ferita. Un caso drammatico di questo tipo si è verificato tra la popolazione nativa dell'isola di Papua Nuova Guinea a causa dei riti di cannibalismo che accompagnavano le cerimonie funebri. L'epidemia probabilmente è cominciata quando una persona ha sviluppato questa malattia in modo spontaneo, infatti la predisposizione a sviluppare malattie causate da prioni anomali può essere ereditaria, ed è ipotizzabile un coinvolgimento del DNA o dell'RNA, infatti sembra che in tutti i mammiferi esistano geni per la predisposizione alla forma anomala della proteina che poi consente la trasmissione della malattia ma, ma molti individui anche se con predisposizione genetica non sviluppano alcun tipo di malattia da prioni a meno che non vengano in contatto con forme anomale della proteina.
 I prioni anomali si sono poi diffusi in tutta la comunità quando la persona infetta è stata mangiata. Più recentemente si è diffusa la preoccupazione che i prioni che causano nei bovini il morbo della mucca pazza si possano trasmettere all'uomo mangiando carne infetta. La proteina PrP bovina, infatti, è molto simile a quella umana e si sono osservati molti casi di questo tipo di trasmissione dell'infezione.

Proteina Prionica

Il prione PrP normale è una proteina flessibile composta di molte parti. La figura mostrata qui sopra

. Il grande dominio sulla sinistra nell'immagine sopra è stato ottenuto dal file PDB 1qm2. Ha un lipide attaccato sul fondo che serve per ancorare la proteina alla superficie della cellula nervosa e ha anche due catene di carboidrati.

La parte restante della catena proteica è molto flessibile e due sue porzioni sono state studiate con la spettroscopia NMR ottenendo i file PDB 1oei e 1skh. Anche se i prioni PrP sono stati studiati per anni, resta ancora molto da capire. Si sa che si trovano nelle cellule nervose, ma la loro esatta funzione non è ancora stata determinata in modo certo. Inoltre i ricercatori non hanno ancora scoperto la struttura della forma errata ed infettiva dei prioni PrP. La struttura mostrata in seguito, comunque, ci può dare un'idea di come potrebbe essere.

Prioni funzionali.

La natura è piena di sorprese e i prioni non fanno eccezione. Mentre nell'uomo e in altri mammiferi i prioni possono provocare una terribile malattia, altri organismi utilizzano i prioni per restare in salute. Alcuni funghi, per esempio, sintetizzano la proteina prionica HET-s, mostrata qui nella sua forma errata, dal file PDB 2rnm. Questa proteina ha un ruolo particolare nella crescita dei funghi. Alcuni individui possiedono una varietà di HET-s che può assumere una sola forma, mentre altri individui hanno una varietà lievemente diversa della proteina che può assumere tutte e due le forme. Quando due colonie di funghi vengono in contatto una con l'altra, si scambiano materiale biologico fondendo insieme alcune cellule e formando così alcune grandi cellule con più nuclei. Le cellule fuse muoiono se hanno forme incompatibili di proteina HET-s. Questo diventa un vantaggio perché favorisce la diversità biologica nella popolazione, mantenendo le colonie separate e quindi limitando il diffondersi di infezioni virali.

La modifica della corretta struttura.

Quando assumono la forma errata, i prioni si aggregano per formare fibrille molto compatte e impossibili da degradare da parte degli enzimi proteolitici cellulari. Possiamo farci un'idea della struttura di queste fibrille esaminando la figura qui a lato ottenuta dal file PDB 2rnm, che include una parte della proteina prionica HET-s di fungo. Questo file include una corta fibrilla composta da dieci diverse catene proteiche impilate una sull'altra per formare una struttura a solenoide. Alcuni amminoacidi apolari, evidenziati in bianco, (valina, leucina e isoleucina) sono rivolti all'interno di questo solenoide e, legandosi tra loro con legami idrofobici, aiutano a stabilizzare la struttura in questa conformazione.

Le catene proteiche che compongono questa fibrilla, hanno assunto una forma che finora abbiamo chiamato "errata". Si sono trasformate da struttura normale ad alfa-elica in foglietti beta ripiegati evidenziata in giallo nelle due figure qui sotto (anche queste tratte dal file PDB 2rnm).

La struttura a foglietto beta ripiegato ha la caratteristica di essere "appiccicosa" perchè forma legami idrogeno con un'altra catena beta-ripiegate con cui si avvicina lateralmente.

Quasi tutte le proteine hanno qualche tratto beta-ripiegato col quale talvolta possono generare delle strutture particolari all'interno della proteina come per esempio delle pareti di forma cilindrica in cui possono essere ospitate piccole molecole.

In alcuni casi, però, l'appiccicosità laterale di queste catene può favorire un'anomala aggregazione di una proteina con l'altra, come nella figura qui a lato. Si creano, così, dei grossi aggregati costituiti da molte proteine impilate che formano delle lunghe fibrille chiamate amiloidi per l'aspetto che assumono al microscopio simile ai grumi di amido dei tessuti vegetali.

Ecco un immagine che ci mostra la struttura corretta di un prione.

Fonti: pdb