UN ACCOMPAGNATORE PER IL GUARDIANO DEL GENOMA.

La proteina p53 svolge un ruolo di cruciale importanza nella formazione dei tumori, è un vero e proprio guardiano, vigila impedendo che la cellula possa, a causa di danni a carico del DNA che la rendono non più corretamente funzionale, trasformarsi in un tumore. La p53 impedisce ciò avviando un processo di "morte assistita" nota come apoptosi, ci torneremo in seguito nei prossimi post è un argomento molto interessante.

Un ruolo importante nel processo di attivazione della p53 lo svolge la proteina da schock termico Hsp 90, la quale attiva e stabilizza la p53.

Scienziati dell'università di Monaco hanno portato avanti nuovi studi e hanno compreso come le due proteine interagiscono tra di loro. Lo studio è stato riportato sulla rivista Nature structural and molecular biology.

La funzione della cellula è regolata da un insieme di proteine per impedire che la cellula si divida in maniera spropositata.

La proteina Hsp90 come accennato, da questo punto di vista svolge un ruolo importante. Appartiene alla famiglia dei cosidetti "accompagnatori molecolari" (chaperon), la sua funzionalità è quella di essere una sorta di "controllo qualità" , aiuta le proteine ad assumere correttamente la loro forma finale, impedendo che altri fattori all'interno della cellula possano alterare il corretto ripiegamento delle proteine. Viene chiamata proteina da shock termico perchè è una proteina che agisce quando la cellula è sottoposta a particolari stress, aumento di temperatura eccessiva, mancanza di ossigeno, insomma tutti fattori che potrebbero alterare la corretta struttura delle proteine.

Grazie alla tecnica nota come risonanza magnetica nucleare (NMR) gli scienziati dell'università bavarese sono riusciti per la prima volta a caratterizzare le superfici di interazione tra l'Hps90 e la p53, riuscendo a mostrare che la p53 si lega in una forma già strutturata e quindi funzionale. In modo tale che tale proteina sia già attivata quando si dovrà legare al DNA. Per mantenere la p53 nello stato desiderato, siti differenti della proteina accompagnatrice devono interagire in  modo strettamente coordinato.

Nella NMR un campione di proteine viene esposto ad una complessa frequenza di impulsi.
I nuclei atomici della proteina reagiscono a questi impulsi con una frequenza di risposta caratteristica , gli scienziati possono misurare questa risposta, insomma ogni singolo nucleo è come se rispondesse alla propria frequenza, in tal modo i ricercatori hanno determinato le connessioni tra i singoli nuclei e hanno dedotto la struttura della proteina. Quando la p53 si lega alla Hsp90 le frequenze di risposta cambiano e sulla base di tali cambiamenti gli scienziati hanno dedotto i siti attraverso i quali le proteine interagivano.

I risultati dello studio hanno mostrato che le superfici di interazione tra la Hsp90 e la p53 potrebbero essere di grande importanza nello studio  di nuovi farmaci antitumorali. Infatti la Hsp90 non stabilizza solo la p53 intatta, ma stabilizza e lega anche le versioni modificate e malfunzionanti di tale proteina.

Il legare la versione mutata della p53  ha un effetto negativo sulla proteina accompagnatrice, il motivo è dovuto al fatto che la p53 difettosa legata dalla Hsp90 induce quest'ultima ad interagire anche con le versioni non modificate della p53 inattivandole, e come già accennato il corretto funzionamento della p53 svolge un ruolo importantissimo nella genesi dei tumori. Farmaci in grado di poter sfruttare tali regioni della Hsp90 potrebbero impedire a quest'ultima di legare anche le p53 funzionanti e fare in modo che si indirizzi la sua attenzione solo nei confronti delle forme mutate, permettendo alle forme funzionanti di svolgere la loro funzione in maniera efficace.

Inoltre i ricercatori hanno dimostrato che la p53 non si lega solo al dominio centrale della Hsp90 come si supponeva da tempo, ma interagisce ampiamente anche con l'estremità C-terminale della proteina, dove sono presenti amminoacidi con carica negativa che sono responsabili del corretto legame con la p53. La funzionalità di tali amminoacidi è quella di consentire alla p53 d mantenere la stessa disposizione che ha quando si lega ai nucleotidi sul DNA, dove le cariche negative sono presenti sui gruppi fosfati.

Fonti: 1.Franz Hagn, Stephan Lagleder, Marco Retzlaff, Julia Rohrberg, Oliver Demmer, Klaus Richter, Johannes Buchner, Horst Kessler. Structural analysis of the interaction between Hsp90 and the tumor suppressor protein p53. Nature Structural & Molecular Biology, 2011; DOI: 10.1038/nsmb.2114